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  人工種植牙載藥方法及材料研究進展。人工種植牙骨結合該理論的建立已有50年的曆史。在半個世紀的發展過程中，人工種植牙的臨床長期成功率不斷提高，已成爲牙列缺損和缺失的主流修複技術，被稱爲人類的第三副牙齒。然而，骨質疏松症、糖尿病等全身系統性疾病以及口腔颌面部缺損、炎症等局部因素會延緩人工種植牙骨結合的時間和/或質量下降，嚴重影響種植牙的成功率。
傳統的全身輔助給藥方法存在用藥量大、不良反應大、局部效果差等諸多缺點。因此，如何通過人工種植牙本身服用藥物和局部釋放來提高疾病狀態下受損的骨愈合能力，促進種植體早期骨結合，提高種植成功率骨結合，提高種植成功率。本文通過對近年來的研究人工種植牙載藥總結材料研究的現狀和進展，爲下一步研究提供參考。
1.人工種植牙表面載藥方法。金屬钛具有良好的機械加工、耐腐蝕性和生物相容性，是目前最理想的牙科種植材料。钛種植體表面通過物理、化學等方法進行改性，提高其早期骨結合能力一直是國內外學者研究的熱點。近年來，如何在钛種植體表面加載局部藥物已成爲一個新的研究方向。
1.1人工種植牙表面載藥載體：
(1)二氧化钛納米管:二氧化钛是自然界中的天然半導體物質，具有催化活性高、化學性能穩定、生物相容性好等優點，廣泛應用于工業、食品、環保等行業。隨著納米技術的快速發展，納米二氧化钛以其良好的理化性能和生物相容性成爲生物醫學領域的熱點。
Ziwilling二氧化钛納米管首次作爲生物材料報道，拉開了二氧化钛納米管作爲局部藥物載體研究的序幕。

钛基人工種植體表面二氧化钛納米管的制備方法是陽極氧化法。陽極氧化法，又稱硬陽極氧化，是一種傳統的金屬表面處理方法，屬于電化學範疇。以钛基體爲陽極，以銀、鉛、鉑等金屬爲陰極，在特定電解質中施加一定的電壓電流進行電解，在钛基體表面形成氧化钛膜。通過調整電壓參數，陽極氧化法可以在钛基體表面建立均勻可控的二氧化钛納米管陣列結構，由大量垂直于基體表面的納米管結構組成，具有良好的物理化學性能和生物相容性，不僅可以抑制钛種植體表面金屬離子的釋放，提高耐磨性和耐腐蝕性，更重要的是，其納米管結構可容納藥物，成爲良好的局部藥物載體。

二氧化钛納米管的納米表面形狀提供了較大的表面積和體積，吸附和容納更多的藥物到其表面和管腔，有效增加了藥物的局部加載，其管狀結構可以限制加載藥物從其表面和管腔釋放速度，從而延長藥物釋放時間，達到緩釋的效果。因此，通過改變陽極氧化的電壓參數，制備不同長度和直徑的二氧化钛納米管陣列，可以調節藥物的加載和釋放時間。

(2)多孔钽:钽是瑞典化學家稀有的過渡金屬元素Ekeberg原子序數爲73，首次發現並命名。钽金屬延展性強，熔點近3000℃，硬度高達6.5莫氏，除氫氟酸、三氧化硫、發煙硝酸、熱濃硫酸和熱強堿外，能抵抗其他所有酸環境，表現出極好的抗腐蝕性。
良好的理化特性使钽金屬廣泛應用于電子、化工、原子能、航空航天等行業。除此之外，金屬钽還具有良好的生物相容性，應用于生物醫藥領域已達半個多世紀之久，是理想的骨植入材料。

多孔钽是一種三維十二面體結構生物材料，孔隙開放，Kaplan多個十二面體網狀結構的碳骨架通過高溫降解聚氨基甲酸酯獲得，然後通過化學氣相沈積法將钽粉附著在低密度碳骨架上。去除碳骨架後，獲得三維孔隙結構的松骨多孔钽。多孔钽層厚度約40-60μ
m，密度接近100%。然後是美國Implex該公司開發了商品名稱Hedroce的多孔钽骨植入材料，孔徑約400-600μm，孔隙率爲75%-85%。2003年Zimmer並購後，公司更名爲骨小梁金屬（trabecular metal，TM）。

多孔钽人工種植牙主要包括多孔钽塗層種植體和多孔钽種植體。多孔钽塗層種植體是一種由98%钽和2%玻璃碳支架制成的多孔钽塗層，采用化學氣相沈積法作爲钛或钛合金種植體的中間部分，然後通過激光焊接技術連接到種植體的頸部和根尖。多孔钽種植體是一種直徑10-25μm選擇性激光熔融技術制備的金屬钽顆粒的平均孔徑爲500μm，孔隙率爲80%的十二面體微體系結構，可根據不同需要制備不同直徑和高度的多孔钽支架。

钛和钛合金種植體表面的多孔钽孔結構類似于天然骨組織，爲肉芽組織的快速生長和血管生長因子的産生提供了良好的支撐，有利于新內皮血管的形成。多孔钽的高孔結構增加了其表面的自由能量和親水性，有助于蛋白質的吸附，促進骨細胞的粘附、增殖和分化。因此，多孔钽種植體可以促進種植體與周圍骨組織的早期骨結合，提高人工種植體的早期穩定性。此外，多孔钽種植體表面的開放微孔形狀有利于攜帶各種藥物和細胞因子，顯示出人工種植體局部載藥的巨大潛力，對提高慢性病種植修複的早期穩定性和長期骨結合具有重要意義。

(3)鈣磷塗層:鈣磷塗層37℃溫度和pH7.4在生理條件下，將钛基種植體浸泡在模擬體液中，使模擬體液中的鈣磷在種植體表面通過異相成核生長而形成。該塗層具有良好的生物相容性、生物降解性和骨傳導性，已廣泛應用于藥物、蛋白質、生長因子等生物活性分子的緩釋載體。鈣磷塗層的生産方法稱爲仿生共沈積法。在藥物、蛋白質、生長因子等生物活性大分子和鈣磷塗層的沈積過程中，模擬體液的用量、藥物的質量濃度、蛋白質等電點等因素會影響塗層的載藥率。仿生共沈積鈣磷塗層中藥物等生物活性分子的釋放方式主要包括藥物本身的溶解擴散和鈣磷塗層的溶解釋放，其釋放行爲受塗層載藥率、降解速度和塗層中藥物吸附位置的影響。

（4）殼聚糖：殼聚糖，又稱脫乙酰甲殼素，是一種含有大量陽離子的聚合物堿性多糖聚合物。甲殼素是自然界中唯一一種具有陽離子的聚合物材料，可以被生物降解。它廣泛存在于一些真菌的細胞壁和昆蟲、甲殼綱動物和海洋無脊椎動物的外殼中。
它是制造殼聚糖的原料。殼聚糖作爲自然界中僅次于纖維素的第二大天然多糖，具有良好的生物相容性、生物降解性和低免疫原性，能抑制細菌增殖，促進骨細胞粘附分化。它是一種廣泛使用的生物多功能材料。殼聚糖作爲一種天然聚合物生物聚合物，不僅具有良好的生物相容性和生物降解性，而且具有粘膜粘附性，即在膨脹狀態下吸附到軟組織的能力。這些特性使殼聚糖特別適用于包含基因、蛋白質、肽等生物活性聚合物，成爲理想的緩釋載體，如藥物、抗原和疫苗。

殼聚糖作爲各種藥物的緩釋載體已經使用了幾十年。到目前爲止，它已廣泛應用于口腔、颌面部、胃腸道等部位的局部藥物治療。研究表明，殼聚糖作爲藥物的緩釋載體，不僅可以減少藥物生物活性成分降解産生的毒副作用，還可以控制藥物釋放，促進藥物吸收，提高療效。殼聚糖作爲人工種植牙表面載體，主要利用其正電荷特性，通過層靜電組裝技術和負電荷肝素、藻酸鹽、透明質酸等物質，交替沈積在種植體表面形成電解質複合膜，實現藥物的有效加載和持續釋放。

(5)聚乳酸-羟乙酸共聚物：聚乳酸共聚物-羟乙酸共聚物（polylactic-co-glycolic acid，PLGA）它是一種可降解的功能聚合物有機化合物，由乳酸和羟基乙酸隨機聚合而成。它已被美國食品藥品監督管理局作爲藥用輔料包括在藥典中。PLGA乳酸和羟基乙酸可在體內降解，經三羧酸循環代謝後最終以二氧化碳和水的形式排出體外。PLGA安全無毒，具有良好的生物相容性和生物降解性。良好的生物相容性、生物降解性和成囊成膜性使PLGA廣泛應用于生物醫學工程的各個領域，已成爲人工導管、藥物載體和組織工程支架的理想材料，其中作爲藥物緩釋載體PLGA微球是研究的熱點。

PLGA微球系統具有降低藥物毒性、控制藥物釋放、延長療效時間的特點，可加載脂溶性、水溶性和蛋白質生長因子，其降解率和釋放性能受分子質量、比例、微球體積、表面形態和環境溫度因素的影響，因此可以根據不同的目的制定不同的耐藥性和釋放性PLGA微球。PLGA載藥微球廣泛應用于種植體植入前種植窩內促骨結合和抗炎藥緩釋載體，化學修飾後PLGA載藥微球與種植體結合構建钛-載藥納米複合材料的研究也取得了突破。

1.2人工種植牙表面的藥物加載方法
（1）物理吸附法：物理吸附法是將藥物材料自然附著于種植體表面的一種結合方法，該方法受種植體表面結構的影響，最常用的物理吸附法主要有浸泡法和凍幹法。
浸泡法是應用最廣泛的一種藥物加載方法，該方法簡單方便，但同時存在藥物裝載劑量和濃度不易控制、裝載效率低、藥物浪費多等缺點。凍幹法是將加載藥物配制成一定濃度的溶液在真空中凍幹的一種藥物加載方法，該方法不改變藥物的生物活性，通過控制滴加溶液的劑量來控制加載藥物的總量，實現了藥物加載劑量的可控性。

(2)共價鍵結合法:共價鍵結合法是通過特定的化學反應將藥物等生物活性分子連接到種植體表面的一種方法。
該方法通常通過三種方式實現:
①钛表面氨基矽烷化後，將加載的生物分子連接到種植體表面。
②將多巴胺偶連接到钛表面，將加載的生物分子與多巴胺的胺基反應連接到種植體表面。
③使用含磷酸基團的共聚物和钛表面，然後將加載的生物分子連接到種植體表面。與物理吸附法相比，共價鍵結合法具有吸附力大、結合牢固、穩定性好，其缺點是生物活性分子與種植體表面的牢固結合，不能直接釋放到種植體周圍，限制了加載藥物的生物活性。

(3)仿生共沈積法:仿生共沈積法是一種植體表面改性方法，將钛基種植體浸入含有藥物、蛋白質、生長因子等生物活性分子的模擬體液中，在生理溫度和磷灰石晶體中，沈積在钛種植體表面。該方法在在模擬人體生理溫度和血漿無機離子環境的條件下，實現骨磷灰石鈣磷塗層與生物活性分子的共沈積，形成與生物活性分子相結合的鈣磷塗層。該方法解決了藥物等生物活性分子在簡單物理吸附到種植體表面時存在的突出問題，避免了化學在化學共價組合中對生物活性分子性能的影響。

(4)層層自組裝技術:層層自組裝技術（layerby-layer self-assemble，LBL）又稱靜電自組裝技術，DecherG首先提出和應用是一種基于聚電解質陰陽離子與正負電荷之間相互作用的分子靜電自組裝技術。
該技術的基本原理是通過靜電相互作用，在帶電基板表面交替吸附帶有異種電荷的聚電解質，沈積形成自組裝的多層聚電解質複合塗層。LBL該技術簡單易行。藥物可以通過在室溫水溶液中交替浸泡來加載，最大限度地保留加載藥物的活性，不受種植體形狀的限制。更重要的是，通過控制溶液的吸附循環次數，可以有效地控制自組裝塗層的層數，從而實現藥物的緩釋和釋放。到目前爲止，LBL該技術可組裝核酸、蛋白質、脂質等生物活性分子。

(5)複合塗層法:複合塗層法是一種將生物活性分子與人工種植體表面塗層複合，然後改變種植體生物活性的種植體表面改性方法。
通常是將蛋白質、生長因子、生物活性藥物等有機物作爲添加劑加載到钛種植體表面塗層中，形成良好的生物活性界面，降低感染率，加速骨骼形成，是種植體塗層技術的研究方向之一。當將複合塗層的種植體植入體內時，塗層上加載的生物活性分子可以緩慢持續地釋放到周圍組織中，達到藥物緩釋的目的。

2.人工種植牙內載藥。人工種植牙表面載藥在載藥載體、組合方法、藥物類型等方面取得了突破，在促進早期骨結合、減少周圍炎症等並發症、提高種植修複的長期成功率方面發揮了積極作用。然而，不可否認的是，人工種植牙表面藥物在藥物加載劑量、類型和藥物加載的可重複性方面仍存在一定的局限性，人工種植牙內部藥物的研究已成爲國內外學者解決這一問題的新途徑。Sykaras將重組人骨形態的蛋白質2加載到膠原蛋白海綿中空種植體中後，將種植體植入狗的下颌骨。實驗證實，從種植體尖端擴散孔釋放的重組人骨形態蛋白2促進了種植體表面與狗下颌骨的骨結合。

王義甯教授設計並制作了一個由上儲存倉庫、下連接部分和封閉儲存倉庫三部分組成的牙科種植體載藥基礎，其周圍有藥物流通孔。實驗證明，該種植體載藥基礎具有良好的藥物流通性，加載藥物後具有良好的體外抑菌效果，可用于牙科種植體周圍炎症的預防和治療。劉洪辰提出並設計了一種由網狀種植體、儲存囊和封蓋螺釘組成的人工種植體系統，通過封蓋螺釘將儲存囊封閉在網狀種植體中，隨著封蓋螺釘的旋轉壓力將儲存囊中的藥物釋放到種植體周圍的骨組織中，然後吸收並擴散到局部或全身。人工種植體給藥系統具有易于更換裝置、易于自我調節和控制、根據不同疾病提供不同藥物的特點，爲人工種植體載藥方法的研究開辟了新的方向。

3.總結。隨著技術的不斷進步和材料的不斷更新，人工種植牙藥物研究取得了突破，各種藥物種植體逐漸從基礎研究轉變爲臨床應用，提高了骨質疏松症、糖尿病、口腔颌面部缺損、炎症等局部因素患者的成功率。我相信，隨著研究的深入，人工種植牙藥物系統將更加完善，從而進一步擴大其在口腔種植治療中的應用。
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